《我是传奇》是有两种结局。

结局一：威尔史密斯饰演的罗伯特从康复的“夜魔”身上抽取了血清，给了安娜和小男孩，让他们从地道逃走。 而自己引爆了手雷，和夜魔同归于尽。 而安娜带着小男孩来到了人类聚集的基地，把血清保留了下来。

结局二：罗伯特把已逐步变成人形的夜魔推了出去，并注射使其恢复成了夜魔，还给了它们的老大。 夜魔们没有杀他，而是离开了。 第二天，罗伯特和安娜离开住所，去寻找其他人类。

第一个结局，是纯粹的美式英雄主义，男主角牺牲自我，拯救了人类，简单易懂。 在试映会上，这一结局受到了肯定，因此展现在了大银幕上。

而第二个结局，

虽然男主角活了下来，实质却更加晦涩，也更黑暗。 夜魔领袖救了自己的爱人，但人类并未获得拯救，影片结尾他们也还没有找到其他人。

两个版本除了结局不一样外，第二个版本在片中还增加了一段罗伯特和安娜的对话。 大意是，罗伯特认为夜魔不可能学会他做的陷阱，而安娜却质疑，是否它们已经进化，具有了智慧和情感。 这一段也为结局埋下伏笔。